[ЗВУКОВАЯ_ЗАСТАВКА]
[ЗВУКОВАЯ_ЗАСТАВКА]
[ЗВУКОВАЯ_ЗАСТАВКА]
[ЗВУКОВАЯ_ЗАСТАВКА] Генные мутации
часто называют точковыми, поскольку изменения затрагивают
буквально один-два нуклеотида в молекуле ДНК в пределах одного гена.
Эти изменения не приводят к выявляемым с помощью светового микроскопа изменениям
хромосом.
И, казалось бы, вообще, что плохого можно ожидать от таких маленьких мутаций?
Но в названии этой лекции мы не зря поставили совершенно разных животных.
Конечно, из кита нельзя получить кота с помощью точковой мутации,
но существенные неприятности, иногда даже для организма,
точковые мутации могут доставить.
Вообще, генные мутации делят на 2 основных типа: или происходит замена нуклеотида, ну
например, аденин заменяется на гуанин, или происходит сдвиг рамки считывания гена,
если появляется дополнительный нуклеотид или один из нуклеотидов теряется.
Причины возникновения генных мутаций довольно просты,
и основная причина — это ошибки ДНК-полимеразы.
Несмотря на свою точность,
этот фермент все равно ошибается где-то 1 раз на 100 000 нуклеотидов, вот.
Другая причина — это модификация оснований.
Допустим, уже давно известный классический пример, когда азотистая кислота
превращает цитозин в урацил, которого вообще не должно быть в ДНК.
Ну и тогда в следующем цикле репликации ДНК-полимераза,
синтезируя новую цепь, поставит в новой цепи аденин, и в результате бывшая
пара гуанин-цитозин заменится на противоположную — аденин-тимин.
Подобные замены могут произойти по разным причинам,
и тогда следствием будет, что или изменится матричная РНК,
ну и, соответственно, может произойти замена аминокислоты в белке.
Вот если, например, триплет цитазин-аденин-гуанин заменится: первое
основание будет гуанин-аденин-гуанин, тогда аминокислота валин,
которая должна была бы быть в белке, заменится на аминокислоту лейцин.
К счастью, они близки по свойствам,
и тогда может быть свойства белка и не поменяются.
В принципе, может оказаться вообще, что будет молчащая мутация, если, допустим,
аденин-гуанин-тимин станет аденин-гуанин-цитазин,
это одна и та же аминокислота, потому что генетический код помехоустойчив.
Но вообще-то, точечная мутация может оказаться очень существенной,
и поменяются не только свойства белка,
а даже вот в масштабах всего человечества отразятся эти последствия.
Например, так произошло у риса.
У дикого риса произошла замена нуклеотидов ДНК,
потом в результате заменилась аминокислота (лизин на аспарагин).
Но это уже совершенно разные аминокислоты по свойствам, и белок, который отвечает за
формирование отделительного слоя между зерном и плодоножкой,
стал совершенно другим: зерно перестало опадать.
Это очень здорово повлияло на судьбу древних земледельцев, и конечно же,
именно этот рис сохранился в культуре.
Такую мутацию мы можем даже считать полезной.
Но в принципе, испортить, к сожалению, гораздо легче, чем сделать что-то хорошее.
Вот давно известный факт: замена одного-единственного нуклеотида в гене
гемоглобина в альфа-цепи, которая кодируется в 11-й хромосоме, приводит
у человека на замену аминокислоты: глутамин заменяется на валин.
Белок гемоглобин меняет свои свойства и теперь деформирует эритроциты,
что приводит к их разрушению.
В результате у человека развивается анемия, ему не хватает кислорода,
который переносит этот белок, он не способен выдерживать особую
физическую нагрузку и так далее, то есть, заболевание в целом носит
название «серповидная клеточная анемия», именно из-за деформированных эритроцитов.
Если произойдет потеря или добавка одного или двух нуклеотидов, то произойдет
сдвиг рамки считывания, и мутантный ген обычно оказывается нефункциональным, там
с него либо вообще не считывается белок, или свойства белка сильно нарушаются.
Иногда, правда, и такие замены могут оказаться полезными.
Вот, например, у томатов добавление нуклеотидов в структурной
части одного гена — ген, который регулирует развитие хлоропластов,
— привело к тому, что там сформировался стоп-кодон.
В результате синтез белка останавливается на очень ранней стадии:
синтезируется цепочка из 80 аминокислот вместо 310.
В результате плоды созревают равномерно, не так как обычные, у которых долго-долго
макушка остается зеленой, это неинтересно, а технические сорта быстро...
относительно быстро, равномерно созревают, это очень удобно для сбора, для хранения.
Но вот маленький подводный камень: поскольку фотосинтез ослаблен, у них,
к сожалению, хуже вкусовые свойства, там меньше сахаров.
Ну тут уже приходится выбирать.
Точковые мутации могут затрагивать не только структурную часть гена,
но и влиять на его регуляторные области, изменяя интенсивность считывания гена.
Вот заболевание муковисцидоз, которое встречается достаточно часто,
1 раз на 2-3 тысячи новорожденных, оно может появится как в результате мутации,
если мутация затронет именно структуру белка-переносчика.
Белок переносит ионы хлора через мембраны клеток,
и он находится в 7-й хромосоме, это очень важный транспортный белок.
И тогда, к сожалению,
изменяется вязкость секрета и развивается целый комплекс заболеваний.
Либо это заболевание появляется, когда синтез нужного белка
снижается из-за нарушения процесса созревания его матричной РНК,
а это уже регуляторная область.
Мутация в разных участках одного гена может привести к развитию
разных заболеваний.
Вот известный пример опять же для рецептора андрогенов: мутация в первом
экзоне приводит к тому, что постепенно развивается у человека мышечная атрофия, а
мутация в другом участке, который отвечает за связывание гормона со своим рецептором,
приводит к тому, что развивается женский фенотип, несмотря на мужской генотип.
Это, так называемый, синдром Морриса.
В настоящее время описано более 4000 вариантов таких моногенных болезней,
связанных именно с мутацией в одном гене,
и очень часто это мутации в генах, контролирующих синтез фермента.
Например, заболевание фенилкетонурия развивается при нарушениях в
метаболизме аминокислоты фенилаланина.
Дефект фермента, преобразующий эту аминокислоту, приводит к тому,
что в крови накапливается фенилаланин в очень высокой концентрации,
и он оказывает токсическое действие на клетки мозга.
Соответственно, начинаются нарушения умственного, физического развития,
бывают судорожные синдромы.
На диете с пониженным содержанием фенилаланина эту ситуацию можно
преодолеть.
Или вот другое заболевание — гемофилия — связано уже не совсем с ферментами,
а с дефектами в факторах свертывания крови.
Существуют два типа: гемофилия A и гемофилия B.
Гемофилия A — более часто встречаемое заболевание,
это нехватка VIII фактора свертывания крови.
Это мутация, связанная в генах половой хромосомы, в генах X-хромосомы,
причем это разные локусы, гемофилия A и гемофилия B.
Правда, проявляются они достаточно одинаково: начинаются кровоизлияния в
суставы, мышцы, резко возрастает опасность гибели от кровоизлияния,
даже при незначительной травме.
Ну к счастью, подавляющее большинство таких неприятных
наследственных заболеваний встречаются довольно редко.
[ЗАСТАВКА]